來源：發現紐西蘭
今天下午2點，紐西蘭正式開始了新冠疫苗【相關閱讀:顯微鏡學家發表對四家疫苗公司的成分分析】接種。
首批疫苗從比利時運抵，接種者為100多名疫苗接種【相關閱讀:專家爆驚人內幕：接種疫苗，你有更大的可能會死於病毒】醫護，最終的目標是為境內70％的人口接種疫苗【相關閱讀:專家爆驚人內幕：接種疫苗，你有更大的可能會死於病毒】。
運送疫苗的車輛進入Jet Park隔離區，跟在運送疫苗車輛後面進入的，是一輛保安車輛。
由於mRNA疫苗的技術太新了，這次新冠疫苗【相關閱讀:真正的大流行才剛剛開始，它是年輕人因新冠疫苗而引發的心臟病發作】之前還沒有成功的先例，所以其有效性和安全性表現也不時引發爭議。
但無疑，在新冠疫情下，mRNA技術成為了舞台上最耀眼的明星。更有不少專家表示，mRNA技術將有望摘得下一個諾獎桂冠。
今天就帶大家認識一下mRNA疫苗奠基人——Katalin Kariko。
隨著新冠疫苗在全世界開始廣泛接種，人們終於看到了結束這場新冠疫情的希望。
與其他疫苗相比，mRNA疫苗具有諸多優點，例如安全性高、免疫性好、量產迅速等，多期實驗證明有效率在95%左右。
而這項造福全球人類的技術背後，曾經默默無聞的關鍵科學家也浮出水面。
她就是來自匈牙利的女生物化學家卡里科
（Katalin Karikó），今年66歲了。
她被稱為「輝瑞疫苗之母」，卻坐了40多年的冷板凳。
01、「我們沒有回頭路」
1955年1月17日，卡里科出生於匈牙利東部小鎮小新薩拉什（Kisújszállás）一間燒著木屑爐子的小屋。仔細檢查父親每日屠宰的豬，便是她的科學啟蒙課。
1973年，卡里科考入匈牙利名校塞格德大學（University of Szeged），義無反顧地選擇了理科。
在大學里，她第一次在一場學術報告里聽說了信使RNA（mRNA），它攜帶著DNA中的遺傳信息，直接指導蛋白質的合成，承擔著「傳訊者」的角色。
卡里科對這種神奇的分子產生了濃厚的興趣。1978年，她選擇攻讀博士學位，重點研究mRNA的應用。
20世紀七十年代，基因工程誕生，不久基因治療的概念也應運而生，但這些操作均是以DNA為目標，而卡里科卻認為mRNA更有前途。
畢業后，她選擇了進入匈牙利科學院塞格德生物中心（Biological Research Centre, Szeged）生物物理研究所。
當時，許多人博士畢業後去美國留學深造，但卡里科對此並不動心，她認為國內同樣可以實現自己的願望。
遺憾的是，卡里科這個美好願望於1985年破滅了，她被單位解僱了。
多年後，卡里科在一次接受採訪時曾表示，如果她繼續留在匈牙利國內，很有可能成為一個充滿抱怨的、平庸的科研人員。
無路可退的卡里科不得不重新開始找工作。一開始她想在歐洲找個職位，但最終，她只能遠赴美國的費城。
在那裡，美國天普大學（Temple University）為她提供了一個博士后職位。
夫婦兩人帶著年僅兩歲的女兒，踏上了異國他鄉。
政府不允許兌換超過100美元的現金，他們就在黑市賣掉了車，把900英鎊縫在女兒的泰迪熊里偷偷帶出境。
卡里科說：「我們沒有回頭路。我們在那裡舉目無親。」
1985年，卡里科在美國天普大學（Temple University）重啟科研道路。遺憾的是，首站並不順利。
四年後，她與導師發生了一次衝突，主要原因還是兩人對待mRNA觀念有差異。像當時的許多科研工作者一樣，導師也不看好mRNA的研究。1990年，卡里科加入賓夕法尼亞大學。
這時，一項最新進展進一步堅定了她開展mRNA應用的決心。
02、「也許我不夠優秀，不夠聰明」
1990年，威斯康星大學一個研究小組首次將mRNA注射到小鼠體內（doi: 10.1126/science.1690918），並檢測到了相應的蛋白表達；兩年後，另一個研究小組進一步在大鼠中證明，體外注入的mRNA表達出的蛋白還具有生理活性。
如果這兩個結果成立，就意味著採用病原體關鍵蛋白的mRNA，也會產生病毒蛋白，並激發免疫應答，從而發揮疫苗的作用。
這個邏輯推理很容易獲得，但是許多科學家對此並不看好。
因為這麼做存在諸多現實問題，用mRNA做疫苗至少有三大缺陷：穩定性差（目前這個問題依然存在）、體內效率低下和激發機體先天免疫系統（引起嚴重炎症反應，導致動物立即死亡）。
在許多科學家看來，這些困難都是難以逾越的科學鴻溝。
這種費力不討好的事情自然沒幾個人願意做，再說傳統的疫苗製備策略已足足夠用，何必捨近求遠？
進入賓夕法尼亞大學的當年，卡里科就提交了基金申請，想嘗試採用mRNA開發疫苗。在這樣的主流背景下，申請失敗了。
然而沒想到，隨後幾年，年年申請，年年被拒，竟達八年無法為這一課題申請到基金。
她回憶說，「我每天晚上都在寫申請，結果每次都被打回來。」你有千條妙計，我有一定之規；任你說得天花亂墜，我就不給你基金。這一今天看來並不怎麼「大逆不道」的想法，同行專家就是不予通過。
2004年諾貝爾化學獎得主赫什科（Avram Hershko）就認為，專家總是墨守成規，許多觀點不值得接受（由於泛素加熱后仍保持活性，由此他們認定泛素不可能是蛋白質）。
老闆們終於看不下去了。
1995年，來到賓大的第六年，卡里科迎來了降級降薪。
她回憶到，她當時剛剛做出一些重要的發現，學校把她轟出了實驗室，在動物房邊上給她安排了一個小房間辦公做實驗。
更慘的是，這個節骨眼，她又被診斷出癌症，需要進行兩次手術，而她的丈夫由於簽證問題不得不滯留在匈牙利，長達半年無法返美。
她只能一邊接受治療，一邊照顧孩子。
一般人有此遭遇，早就離開學術界了，但卡里科還是熬了下來：「我想過去別的地方，研究別的東西。我還想過可能是我不夠優秀，不夠聰明。
她努力說服自己：「萬事已經俱備，我只需要把實驗做得更漂亮就行了。」
幸運的是，卡里科最終康復了，並繼續開展自己的實驗。
由於各方限制，做事可謂舉步維艱。沒經費訂雜誌，為了看到最新的論文，她還得去複印。在1997年一次複印時，卡里科結識了剛到賓大不久的免疫學家韋斯曼（Drew Weissman）。
韋斯曼對卡里科的想法很感興趣，決定資助她繼續開展研究，她的項目也正式成為「韋斯曼-卡里科項目」。
卡里科當時的境遇可說降到了冰點，待遇比技術員都要低，韋斯曼的幫助可謂是雪中送炭，不僅僅是資金支持，同樣重要的還有精神鼓勵。
03、峰迴路轉，再起波瀾
卡里科的研究逐漸有所起色。
1998年，期盼已久的基金終於得到批複，儘管只有區區10萬美元，但至少是一個好的開始。第二年，又獲得100萬美元資助。
卡里科和韋斯曼商討后達成一致——需要首先解決mRNA應用的安全性問題，也就是理解mRNA誘發機體炎症反應的原因。
卡里科推測，mRNA注射到動物體內誘發炎症，可能是因為它們可被TLR分子識別。
為驗證自己假說的正確性，卡里科首先建立一個體外系統模擬炎症反應，應用人工合成的mRNA直接處理細胞，確實激活了免疫應答，釋放出大量免疫因子。進一步研究發現，多種TLR分子（包括TLR7,8等）確實可以識別體外注入的mRNA。
2004年，卡里科完成了一個關鍵實驗。她從哺乳動物和細菌中直接提取mRNA，並用它們處理細胞，結果發現哺乳動物mRNA基本不激活免疫應答?(線粒體mRNA除外)，而細菌mRNA則誘導細胞因子的釋放，這一結果說明，誘發免疫應答的原因不在mRNA本身，而應該在其結構差異。
於是，卡里科對體外合成的mRNA也進行了鹼基修飾，結果使免疫應答能力大大減弱（後來動物實驗也證明修飾后的mRNA不再產生嚴重炎症反應）。
其實，哺乳動物識別非修飾mRNA（外源物成分），但對修飾mRNA視而不見的能力恰恰是免疫系統的基本特徵——區分「非我」，也是機體對自身的保護。
這一發現意味著，mRNA體內應用的安全性得到了有效解決（通過體外鹼基修飾來實現）。
卡里科進一步研究解決了mRNA應用過程中效率低下的難題。
卡里科共發表70多篇論文，絕大多數聚焦于mRNA體外製備方法的改進和完善，解決實際應用過程中面臨的諸多問題。
2006年，卡里科和韋斯曼申請了第一個mRNA相關專利——含修飾核苷酸的mRNA製備及應用，主要涉及無免疫原性、包含核苷酸修飾等特性的mRNA（專利號：US 8278036）。
迄今為止，她已擁有十幾個專利，全部圍繞著mRNA製備方法的改進、實用化操作和應用。
2010年，正在斯坦福大學做博士后的羅西（Derrick Rossi）發現了卡里科的文章，並敏銳意識到這一方法的巨大應用潛力。
他成立了一家生物技術公司——也就是Moderna，應用mRNA開發疫苗和藥物。與此同時，卡里科也將自己的技術轉讓給德國一家新興生物技術公司BioNTech。
彼時，BioNTech還蝸居在德國美因茨大學（Mainz university）的校園內，連公司網站都沒做起來。
2013年，卡里科與賓夕法尼亞大學又發生一次不愉快，校方拒絕恢復她1995年降薪的教師職位，又在知識產權許可上與她產生分歧（賓大將知識產權賣給了另一家公司）。
最終，卡里科選擇辭職，加入BioNTech並擔任高級副總裁。校方對卡里科極盡刻薄，稱BioNTech是一家連網站都不存在、名不見經傳的小公司，暗示卡里科的選擇毫無價值。
隨著mRNA技術在應用過程中的進一步改進，兩家公司距離真正的市場成功越來越近。2017年，Moderna開始開發寨卡病毒mRNA疫苗；2018年，BioNTech與輝瑞公司合作開發流感mRNA疫苗，嘗試從實驗室走嚮應用。
但市場仍不買賬，投資者對mRNA疫苗應用前景並不看好，兩家公司只能 「艱難度日」。
在這沉默苦悶的研究歲月中，比卡里科出名更早的是她的女兒祖薩娜·弗朗西亞（Zsuzsanna Francia）。
也許是繼承了母親堅忍不拔的精神，祖薩娜在2008年北京奧運會和2012年倫敦奧運會上連續奪得了賽艇比賽冠軍。
04、「得救了！我拚命地呼吸」
2020年初，新冠肺炎暴發，新冠病毒蔓延全球。
1月11日，中國疾控中心張永振研究團隊在病毒學網站（virological.org）公布了新型冠狀病毒全基因組序列。
序列剛剛公開，歐美的製藥公司就開始研究mRNA疫苗將要使用的序列。
1月13日，序列確定，Moderna開始製作mRNA。
後來的事情，我們都知道了。
在全球多國參与的新冠疫苗開發競賽中，mRNA疫苗的優勢（研發時間短）充分體現，在得到新冠病毒刺突蛋白（S）mRNA信息基礎上，快速開啟設計、製備、動物實驗、臨床實驗等步驟。
當卡里科聽到BioNTech三期臨床振奮人心的結果后，她的第一反應是：「得救了！我拚命地吸氣，我太興奮了，我真怕我死了……」
懸了許久的心終於可以得到些許休息。
卡里科希望mRNA疫苗能在隨後新冠肺炎預防方面發揮重要作用，並期望mRNA技術能在更多疾病治療方面得到廣泛應用。
現在已經是哈佛大學幹細胞研究所教授的羅西認為，如果mRNA疫苗最終在新冠肺炎疫情方面發揮了關鍵性作用，卡里科和韋斯曼絕對配得上諾貝爾化學獎。
為使人們對研發的疫苗的安全性有信心，她已經親自公開接種了疫苗。
她說：「應該重視人們的擔憂，幫助他們做決定。絕大多數人由於缺乏有關知識而擔心接種的安全，但他們相信專家和學者，願意傾聽其意見。」
此時，距卡里科最初開始研究mRNA已有過了四十多年。
距離她的關鍵技術突破，也過去了十六年。
前不久，接受第二針疫苗接種時，她說：「我自己一直很清楚我所做之事的重要性，但並不期待任何褒獎。祝願人們忘掉這一切：病毒、疫苗、我本人等等，享受回到常規的生活。」
Reference：1. Karikó K, Buckstein M, Ni H,et al. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005,23(2):165-175.
2. Karikó K, Muramatsu H, Ludwig J, et al. Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA. Nucleic Acids Res, 2011,39(21):e142.
3. Sahin U, Karikó K, Türeci ?. mRNA-based therapeutics–developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov. 2014,13(10):759-780.
4. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines – a new era in vaccinology.Nat Rev Drug Discov. 2018,17(4):261-279.
5. Wolff JA, Malone RW, Williams P, et al. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science. 1990, 247: (4949 Pt 1)1465–1468.
6. Jirikowski GF, Sanna PP, Maciejewski-Lenoir D, et al. Reversal of diabetes insipidus in Brattleboro rats: intrahypothalamic injection of vasopressin mRNA. Science. 1992, 255 (5047): 996–998.
7. COX D. How mRNA went from a scientific backwater to a pandemic crusher.(?https://www.wired.co.uk/article/mrna-coronavirus-vaccine-pfizer-biontech)
8. A TYPICAL HUNGARIAN STORY: KATALIN KARIK? （https://hungarianspectrum.org/2020/11/22/a-typical-hungarian-story-katalin-kariko/）
9. BioNTech scientist Katalin Karikó risked her career to develop mRNA vaccines. Americans will start getting her coronavirus shot on Monday.
（https://www.businessinsider.com/mrna-vaccine-pfizer-moderna-coronavirus-2020-12）
10. The story of mRNA: How a once-dismissed idea became a leading technology in the Covid vaccine race（https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/）
11. 'Redemption': How a scientist's unwavering belief in mRNA gave the world a Covid-19 vaccine
（https://www.telegraph.co.uk/global-health/science-and-disease/redemption-one-scientists-unwavering-belief-mrna-gave-world/）