一次创造性的实验设计，让他独享诺贝尔奖
利根川进（1939-2026）图源：麻省理工学院
一次创造性的实验设计，让他独享诺贝尔奖
2026年7月11日，麻省理工学院教授、1987年诺贝尔奖得主利根川进（Susumu Tonegawa）辞世，享年86岁。
他是第一位获得诺贝尔生理学或医学奖的日本科学家。
麻省理工学院官方在7月15日发布的纪念文章中提到，利根川进取得了两项具有里程碑意义的发现：其一是阐明免疫系统如何产生抗多样性，其二是揭示大脑形成记忆的机制。[1]
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（一）
利根川进1939年出生于日本名古屋，1959年考入京都大学。《赛先生》“逝者”栏目的利根川进纪念文章提到，他原来念的是化学，但大四时读到法国科学家弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）和雅克·莫诺（Jacques Monod）关于基因调控的研究，从此对当时新兴的分子生物学产生浓厚兴趣。[2]
1963年，利根川进到美国加州大学圣地亚哥分校生物系就读。五年后，他获得博士学位，并开始在索尔克研究所的雷纳托·杜尔贝科（Renato Dulbecco）实验室从事博士后研究。杜尔贝科实验室后来走出了包括杜尔贝科本人和利根川进在内的5位诺奖得主。获得诺奖已属不易，能够建立一个持续孕育杰出科学家的研究环境，则更为难得。[2]
1971年，在美国没法续签签证的利根川进，到瑞士巴塞尔免疫研究所工作。
在这里，他进入了一个竞争激烈的研究红海。北京大学教授饶毅在其《生物学概念与途径》一书中，介绍过利根川进的这段经历。
利根川进揭开抗体多样性的秘密。饶毅《生物学概念与途径》视频系列
“他在37岁时的一个实验设计，解决了一个重要免疫学问题，于48岁获得诺贝尔奖。”饶毅还在个人微信公号“饶议科学”中这样写到。
“抗体是很多动物中起免疫功能至关重要的分子。它是免疫球蛋白。人的一生遇到很多抗原，那么怎么产生很多很多（1016）种的抗体呢？是由很多基因，纷纷对应以后都要遇到的抗体？还是很少的基因，想办法组合出很多抗体？这个问题的提出、各种各样的可能答案探讨，有了几十年，等到利根川进加入的1970年代，成为很多人投入的研究红海，竞争激烈。”[3]
在饶毅看来，利根川进是“较为少见的灵光乍现的日本科学家”。加入研究红海之初，年纪轻轻的利根川进其实既无特别想法，实验设计和做法也模仿其他人。但到了1976年，他突然发表一篇文章，实验设计与众不同，而且简单巧妙，一举解决免疫球蛋白多样性的原理：有限的基因进行多元重组编码大量抗体。这一工作当时令人心服口服。实验设计的巧妙，是利根川进1987年独享诺贝尔生理学或医学奖的重要因素。[3]
利根川进的实验设计与实验结果。图源：饶毅《生物学概念与途径》第八章
据《赛先生》，利根川进在其自述中也回忆起巴塞尔这段研究往事：刚开始，利根川进对免疫学几乎一无所知。“参加研讨会，完全听不懂报告人的发言。更糟糕的是，我根本想不出什么新点子。”“我一边阅读教科书，一边向所内的研究人员请教，试图寻找一些自己能够挑战的、有趣的免疫学问题。”[2] [4]
利根川进选择了抗体多样性来源这个大问题。许多研究者试图从抗体的氨基酸序列寻找答案。利根川进则意识到，蛋白质序列归根结底由基因决定，必须直接研究DNA。他首先通过测定DNA-RNA杂交的速率，来探究B细胞中与抗体相关的基因数量。他还认为其他实验室的mRNA纯度不够，并将mRNA纯度提高到98%，同时改用变异较少的λ型抗体轻链重复实验，再次证明抗体基因数量有限。[2] [4]
在此基础上，利根川进用实验验证了德雷尔-贝内特假说（Dreyer–Bennett hypothesis）。该假说认为，编码抗体可变区的V基因与编码恒定区的C基因在胚胎细胞中彼此分离，随后在B细胞发育过程中重新组合。[2] [5]
利根川进分别从胚胎小鼠体内，以及成熟小鼠骨髓瘤细胞当中提取DNA，发现胚胎细胞中的V基因和C基因相互分离；而能够产生抗体的骨髓瘤细胞中，两者已经连接在一起。这一结果首次直接证明，B细胞从造血干细胞产生并逐渐成熟的过程中，抗体基因会发生重组，由此生成多样化的抗体。[2] [5]
“我至今仍忘不了看到结果的那一天。那是一个寒冷冬日的清晨，研究所里几乎没有人。我查看了前一天放入伽马射线计数器的样品，心想：‘竟然得到了这么有趣的结果。’”利根川进回忆道[2] [4]。
当然，有趣结果不是那么容易得到的。曾在麻省理工学院和清华大学担任教授的刘国松说，利根川进做这些实验的时候极其艰难，长期出不了结果，甚至被当时的实验室负责人解雇，不许再进实验室。据称他是翻墙进去，把那些实验做完的。
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（二）
1981年，利根川进加入麻省理工学院。自此，他在这里工作长达40多年。
利根川进喜欢挑战不同的领域。20世纪90年代初，他转向神经生物学，转向脑科学，研究记忆形成的机制。
刘国松说，1994年麻省理工学院收到一笔大额捐赠，校方判断神经科学将是未来科学的前沿，决定用这笔钱建一个神经科学研究中心，由利根川进出任组建者。他决定建立世界上第一个”学习与记忆研究中心”。1996年，刘国松成为他招进中心的第三位教授，领导一个独立的实验室，在那里待了九年。
2022年，他在接受麻省理工学院Picower学习与记忆研究所官方媒体采访时说：“当初我立志成为科学家时，选择研究方向的评判标准只有一个：待攻克的科学难题是否有意思，我是否心生好奇。我从不会考量别的因素，比如这条路风险会不会太大？贸然踏入陌生领域，还能不能顺利推进自己的学术生涯？我只是顺从内心的好奇与直觉去前行。”[1]
刘国松感叹，一个人在自己极熟的领域做到了顶，却掉头走进一个完全陌生的领域，这件事本身就不寻常——而这样做的诺奖得主其实不止利根川进一个，据他所知至少有三四位。原因大概是一样的：他们认为大脑的问题比自己原来研究的问题更重要。身边很多人不理解利根川进：免疫学是他的天下，何必去做神经科学？“有一次我对他说：我知道你为什么转——你还想再拿一个诺贝尔奖。他笑着看了看我，没说话。”
麻省理工学院官方新闻稿称，过去二十年间，利根川进的实验室在记忆研究领域取得多项重大发现。2013年，他与团队发文称，成功在大脑海马体中鉴定出记忆印迹（engram）。这类印迹储存着情景记忆，也就是对亲身经历的记忆，由海马体内特定神经元集群承载。此外，借助光遗传学技术，在小鼠形成一段全新记忆的同时重新激活其体内已有的记忆印迹，便能向小鼠脑中植入虚假记忆。[1]
利根川进实验室后续研究证实，记忆印迹并非只存在于海马体，而是储存在一套分布广泛的复杂神经网络中，横跨多条脑环路。晚年他长期投身“知识记忆”印迹研究，旨在解析抽象记忆的底层核心机制。[1]
刘国松回忆，在麻省理工学院那九年，自己身边站着的就是这样的人。当时系里同时有五位诺贝尔奖得主。“我科学性格中最要紧的那一部分——相信自己有能力做出重大的工作——就是在那时形成的：与这样一群人日常共事，你会慢慢生出一种底气，相信自己的判断。而利根川进在其中占了很重的一块。”
“我有时想，中国人这么聪明，为什么至今很少有人做出诺奖级的工作？我认为原因之一，是很少有人完全追随自己内心的声音，坚持自己的判断，把自己认为重要的事情做到底，而不在意周遭世俗的眼光。”刘国松说。
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（三）
利根川进的人生中，也有意难平。
他的得意弟子之一，是本科和硕士毕业于复旦大学的刘旭。刘旭在利根川进实验室读完博士，做了博士后，是2013年记忆印迹（engram）论文的一位关键作者。
利根川进的得意弟子刘旭（右）与Steve Ramirez获2014年American Ingenuity Award。
复旦大学生命科学学院教授丁澦，曾经撰文纪念这位英年早逝的同窗好友。
他们给小鼠移植虚假记忆的杰出工作入选《科学》评选的2014年度全球十大科学突破。刘旭及其合作伙伴斯蒂夫·拉米雷斯（Steve Ramirez）因为操纵记忆的突破性工作获得2014年度美国史密森尼创造力大奖（Smithsonian American Ingenuity Award），并两次受邀在广为互联网科技迷所熟知的TED大会演讲。[6]
2015年，刘旭被西北大学聘为神经生物学系助理教授。但就在当年2月8日，刘旭在芝加哥寓所因突发疾病骤然离世。利根川进非常痛心，他在刘旭的追思会上说：“刘旭是标记和操纵记忆领域研究的第一人，他的贡献会永远留在人类的集体记忆中。”[6]
在此之前，他的儿子利根川佐藤（Satto Tonegawa）的离去，更是让利根川进无比伤痛。
利根川佐藤当时不到19岁，是麻省理工学院大一新生。麻省理工学院官方为此发过纪念文章，透露他2011年10月在宿舍内离世。利根川佐藤精通钢琴与大提琴两种乐器。2010年夏天，还是高中生的利根川佐藤就到麻省理工学院亚历山大・范・奥德纳尔登教授实验室实习，参与调控神经元迁移的基因回路相关研究。范・奥德纳尔登评价，佐藤展现出远超同龄人的科研天赋。[7]
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利根川进逝世后，他的博士弟子、DeepMind研究科学家Chen Sun在社交媒体写下了这样的纪念文字（注：中文版本系《知识分子》借助豆包翻译）：“每当我思索何为勇气，脑海中便浮现出利根川进。他两度转换研究领域，从头研习全部知识。每当我思索何为伟大，眼前仍是利根川进。他矢志求索，只为造福人类。每当我思索何为坚韧，心中所念依旧是利根川进。”
“我们都听过一件趣闻：某次到中国参加学术会议，他登长城时执意和众人比赛冲向顶峰，一众年轻人步履远不及他，令他满心疑惑。”
“纪贯之的这首和歌，恰好道尽我心中的怅惘，想来所有痛失良师之人，都能共情这份心绪：花色花香一如往昔，唯念当年栽花之人。”
刘国松则说，好莱坞有部动画片叫《寻梦环游记》（Coco），里面讲人会死两次：第一次是肉体的死亡，第二次是当世上再没有一个人记得你的时候——那时你才真正地过去了。
“他留下了伟大的工作，永远不会被忘记。”
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