一次創造性的實驗設計，讓他獨享諾貝爾獎
利根川進（1939-2026）圖源：麻省理工學院
一次創造性的實驗設計，讓他獨享諾貝爾獎
2026年7月11日，麻省理工學院教授、1987年諾貝爾獎得主利根川進（Susumu Tonegawa）辭世，享年86歲。
他是第一位獲得諾貝爾生理學或醫學獎的日本科學家。
麻省理工學院官方在7月15日發布的紀念文章中提到，利根川進取得了兩項具有里程碑意義的發現：其一是闡明免疫系統如何產生抗多樣性，其二是揭示大腦形成記憶的機制。[1]
01
（一）
利根川進1939年出生於日本名古屋，1959年考入京都大學。《賽先生》「逝者」欄目的利根川進紀念文章提到，他原來念的是化學，但大四時讀到法國科學家弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）和雅克·莫諾（Jacques Monod）關於基因調控的研究，從此對當時新興的分子生物學產生濃厚興趣。[2]
1963年，利根川進到美國加州大學聖地亞哥分校生物系就讀。五年後，他獲得博士學位，並開始在索爾克研究所的雷納托·杜爾貝科（Renato Dulbecco）實驗室從事博士后研究。杜爾貝科實驗室後來走出了包括杜爾貝科本人和利根川進在內的5位諾獎得主。獲得諾獎已屬不易，能夠建立一個持續孕育傑出科學家的研究環境，則更為難得。[2]
1971年，在美國沒法續簽簽證的利根川進，到瑞士巴塞爾免疫研究所工作。
在這裏，他進入了一個競爭激烈的研究紅海。北京大學教授饒毅在其《生物學概念與途徑》一書中，介紹過利根川進的這段經歷。
利根川進揭開抗體多樣性的秘密。饒毅《生物學概念與途徑》視頻系列
「他在37歲時的一個實驗設計，解決了一個重要免疫學問題，於48歲獲得諾貝爾獎。」饒毅還在個人微信公號「饒議科學」中這樣寫到。
「抗體是很多動物中起免疫功能至關重要的分子。它是免疫球蛋白。人的一生遇到很多抗原，那麼怎麼產生很多很多（1016）種的抗體呢？是由很多基因，紛紛對應以後都要遇到的抗體？還是很少的基因，想辦法組合出很多抗體？這個問題的提出、各種各樣的可能答案探討，有了幾十年，等到利根川進加入的1970年代，成為很多人投入的研究紅海，競爭激烈。」[3]
在饒毅看來，利根川進是「較為少見的靈光乍現的日本科學家」。加入研究紅海之初，年紀輕輕的利根川進其實既無特別想法，實驗設計和做法也模仿其他人。但到了1976年，他突然發表一篇文章，實驗設計與眾不同，而且簡單巧妙，一舉解決免疫球蛋白多樣性的原理：有限的基因進行多元重組編碼大量抗體。這一工作當時令人心服口服。實驗設計的巧妙，是利根川進1987年獨享諾貝爾生理學或醫學獎的重要因素。[3]
利根川進的實驗設計與實驗結果。圖源：饒毅《生物學概念與途徑》第八章
據《賽先生》，利根川進在其自述中也回憶起巴塞爾這段研究往事：剛開始，利根川進對免疫學幾乎一無所知。「參加研討會，完全聽不懂報告人的發言。更糟糕的是，我根本想不出什麼新點子。」「我一邊閱讀教科書，一邊向所內的研究人員請教，試圖尋找一些自己能夠挑戰的、有趣的免疫學問題。」[2] [4]
利根川進選擇了抗體多樣性來源這個大問題。許多研究者試圖從抗體的氨基酸序列尋找答案。利根川進則意識到，蛋白質序列歸根結底由基因決定，必須直接研究DNA。他首先通過測定DNA-RNA雜交的速率，來探究B細胞中與抗體相關的基因數量。他還認為其他實驗室的mRNA純度不夠，並將mRNA純度提高到98%，同時改用變異較少的λ型抗體輕鏈重複實驗，再次證明抗體基因數量有限。[2] [4]
在此基礎上，利根川進用實驗驗證了德雷爾-貝內特假說（Dreyer–Bennett hypothesis）。該假說認為，編碼抗體可變區的V基因與編碼恆定區的C基因在胚胎細胞中彼此分離，隨後在B細胞發育過程中重新組合。[2] [5]
利根川進分別從胚胎小鼠體內，以及成熟小鼠骨髓瘤細胞當中提取DNA，發現胚胎細胞中的V基因和C基因相互分離；而能夠產生抗體的骨髓瘤細胞中，兩者已經連接在一起。這一結果首次直接證明，B細胞從造血幹細胞產生並逐漸成熟的過程中，抗體基因會發生重組，由此生成多樣化的抗體。[2] [5]
「我至今仍忘不了看到結果的那一天。那是一個寒冷冬日的清晨，研究所里幾乎沒有人。我查看了前一天放入伽馬射線計數器的樣品，心想：『竟然得到了這麼有趣的結果。』」利根川進回憶道[2] [4]。
當然，有趣結果不是那麼容易得到的。曾在麻省理工學院和清華大學擔任教授的劉國松說，利根川進做這些實驗的時候極其艱難，長期出不了結果，甚至被當時的實驗室負責人解僱，不許再進實驗室。據稱他是翻牆進去，把那些實驗做完的。
02
（二）
1981年，利根川進加入麻省理工學院。自此，他在這裏工作長達40多年。
利根川進喜歡挑戰不同的領域。20世紀90年代初，他轉向神經生物學，轉向腦科學，研究記憶形成的機制。
劉國松說，1994年麻省理工學院收到一筆大額捐贈，校方判斷神經科學將是未來科學的前沿，決定用這筆錢建一個神經科學研究中心，由利根川進出任組建者。他決定建立世界上第一個」學習與記憶研究中心”。1996年，劉國松成為他招進中心的第三位教授，領導一個獨立的實驗室，在那裡待了九年。
2022年，他在接受麻省理工學院Picower學習與記憶研究所官方媒體採訪時說：「當初我立志成為科學家時，選擇研究方向的評判標準只有一個：待攻克的科學難題是否有意思，我是否心生好奇。我從不會考量別的因素，比如這條路風險會不會太大？貿然踏入陌生領域，還能不能順利推進自己的學術生涯？我只是順從內心的好奇與直覺去前行。」[1]
劉國松感嘆，一個人在自己極熟的領域做到了頂，卻掉頭走進一個完全陌生的領域，這件事本身就不尋常——而這樣做的諾獎得主其實不止利根川進一個，據他所知至少有三四位。原因大概是一樣的：他們認為大腦的問題比自己原來研究的問題更重要。身邊很多人不理解利根川進：免疫學是他的天下，何必去做神經科學？「有一次我對他說：我知道你為什麼轉——你還想再拿一個諾貝爾獎。他笑著看了看我，沒說話。」
麻省理工學院官方新聞稿稱，過去二十年間，利根川進的實驗室在記憶研究領域取得多項重大發現。2013年，他與團隊發文稱，成功在大腦海馬體中鑒定出記憶印跡（engram）。這類印跡儲存著情景記憶，也就是對親身經歷的記憶，由海馬體內特定神經元集群承載。此外，藉助光遺傳學技術，在小鼠形成一段全新記憶的同時重新激活其體內已有的記憶印跡，便能向小鼠腦中植入虛假記憶。[1]
利根川進實驗室後續研究證實，記憶印跡並非只存在於海馬體，而是儲存在一套分佈廣泛的複雜神經網路中，橫跨多條腦環路。晚年他長期投身「知識記憶」印跡研究，旨在解析抽象記憶的底層核心機制。[1]
劉國松回憶，在麻省理工學院那九年，自己身邊站著的就是這樣的人。當時系裡同時有五位諾貝爾獎得主。「我科學性格中最要緊的那一部分——相信自己有能力做出重大的工作——就是在那時形成的：與這樣一群人日常共事，你會慢慢生出一種底氣，相信自己的判斷。而利根川進在其中佔了很重的一塊。」
「我有時想，中國人這麼聰明，為什麼至今很少有人做出諾獎級的工作？我認為原因之一，是很少有人完全追隨自己內心的聲音，堅持自己的判斷，把自己認為重要的事情做到底，而不在意周遭世俗的眼光。」劉國松說。
03
（三）
利根川進的人生中，也有意難平。
他的得意弟子之一，是本科和碩士畢業於復旦大學的劉旭。劉旭在利根川進實驗室讀完博士，做了博士后，是2013年記憶印跡（engram）論文的一位關鍵作者。
利根川進的得意弟子劉旭（右）與Steve Ramirez獲2014年American Ingenuity Award。
復旦大學生命科學學院教授丁澦，曾經撰文紀念這位英年早逝的同窗好友。
他們給小鼠移植虛假記憶的傑出工作入選《科學》評選的2014年度全球十大科學突破。劉旭及其合作夥伴斯蒂夫·拉米雷斯（Steve Ramirez）因為操縱記憶的突破性工作獲得2014年度美國史密森尼創造力大獎（Smithsonian American Ingenuity Award），並兩次受邀在廣為互聯網科技迷所熟知的TED大會演講。[6]
2015年，劉旭被西北大學聘為神經生物學系助理教授。但就在當年2月8日，劉旭在芝加哥寓所因突發疾病驟然離世。利根川進非常痛心，他在劉旭的追思會上說：「劉旭是標記和操縱記憶領域研究的第一人，他的貢獻會永遠留在人類的集體記憶中。」[6]
在此之前，他的兒子利根川佐藤（Satto Tonegawa）的離去，更是讓利根川進無比傷痛。
利根川佐藤當時不到19歲，是麻省理工學院大一新生。麻省理工學院官方為此發過紀念文章，透露他2011年10月在宿舍內離世。利根川佐藤精通鋼琴與大提琴兩種樂器。2010年夏天，還是高中生的利根川佐藤就到麻省理工學院亞歷山大・范・奧德納爾登教授實驗室實習，參与調控神經元遷移的基因迴路相關研究。范・奧德納爾登評價，佐藤展現出遠超同齡人的科研天賦。[7]
***
利根川進逝世后，他的博士弟子、DeepMind研究科學家Chen Sun在社交媒體寫下了這樣的紀念文字（注：中文版本系《知識分子》藉助豆包翻譯）：「每當我思索何為勇氣，腦海中便浮現出利根川進。他兩度轉換研究領域，從頭研習全部知識。每當我思索何為偉大，眼前仍是利根川進。他矢志求索，只為造福人類。每當我思索何為堅韌，心中所念依舊是利根川進。」
「我們都聽過一件趣聞：某次到中國參加學術會議，他登長城時執意和眾人比賽沖向頂峰，一眾年輕人步履遠不及他，令他滿心疑惑。」
「紀貫之的這首和歌，恰好道盡我心中的悵惘，想來所有痛失良師之人，都能共情這份心緒：花色花香一如往昔，唯念當年栽花之人。」
劉國松則說，好萊塢有部動畫片叫《尋夢環遊記》（Coco），裏面講人會死兩次：第一次是肉體的死亡，第二次是當世上再沒有一個人記得你的時候——那時你才真正地過去了。
「他留下了偉大的工作，永遠不會被忘記。」
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