Nature Medicine：世界首例！中國學者成功將基因編輯豬肺移植到人體內
異種移植（Xenotransplantation）是指將一個物種的器官移植到另一個物種體內，最近幾年，該領域取得了一系列令人矚目的突破。2021 年 10 月，紐約大學朗格尼醫學中心首次將基因編輯的豬腎臟移植給了一位腦死亡女性。2022 年 1 月，馬里蘭大學醫學院進行了首例活人移植基因編輯豬心臟的手術，患者在移植后存活了約 2 個月時間。
2025 年 3 月，空軍軍醫大學西京醫院竇科峰院士團隊等在 Nature 期刊發表論文【1】。首次將基因編輯的豬肝臟移植給一名腦死亡患者，該器官在腦死亡患者體內成功存活並正常工作 10 天。
這些突破在全世界範圍內引發了廣泛關注，讓我們燃起了使用基因編輯豬作為供體進行異種移植來緩解人類器官移植短缺的希望。然而，肺移植因其解剖學和生理學複雜性，面臨著不同於其他實體器官移植的挑戰。基因編輯的豬肺尚未被移植到人體內，因此，在異種肺移植的背景下，人體免疫反應以及發生超急性排斥反應的可能性等關鍵問題仍未得到解答。
2025 年 8 月 25 日，廣州醫科大學附屬第一醫院徐鑫、劉小友、何建行等人在國際頂尖醫學期刊 Nature Medicine 上發表了題為：Pig-to-human lung xenotransplantation into a brain-dead recipient 的研究論文。
該論文報道了世界首個將基因編輯的豬肺成功移植到腦死亡的人類患者體內的案例，其能夠存活 9 天併發揮功能。據悉，這是跨物種肺移植的首例記錄，具有潛在的臨床應用前景。
在這項最新研究中，研究團隊報告了一例豬到人的肺異種移植案例，將一隻經過六基因編輯的豬肺移植到了一名因腦出血而腦死亡的 39 歲男性受者體內。
和之前的基因編輯的豬肝臟異種移植一樣，該基因編輯供體豬同樣來自成都中科奧格生物科技有限公司，研究團隊對供體豬（巴馬小型豬）進行了六基因編輯改造：刪除豬的三大「危險分子」基因：GTKO、CMAH 和 B4GALNT2，這三個豬基因會表達引起超急性排斥和急性體液性排斥的豬抗原；
加入了三重「保護盾」基因：人類補體調節蛋白基因 hCD46、hCD55，人類凝血調節蛋白基因 hTBM，前兩個人類基因能夠抑制免疫攻擊，第三個人類基因能夠防止凝血紊亂。這三個人類基因通過 CRISPR 介導的 HDR 修復插入了豬基因組中的安全港位點。
在為期 216 小時（9天）的監測期內，移植的基因編輯豬肺保持了活力和功能，未出現超急性排斥反應或感染的跡象。
移植手術后 24 小時觀察到了嚴重水腫，類似於原發性移植物功能障礙，可能是由於缺血再灌注損傷所致。術后第 3 天和第 6 天，抗體介導的排斥反應似乎導致了異種移植物受損，到第 9 天時部分恢復。免疫抑制方案包括抗胸腺細胞兔球蛋白、巴利昔單抗、利妥昔單抗、依庫珠單抗、托法替尼、他克莫司、嗎替麥考酚酯以及逐漸減量的糖皮質激素，術后根據免疫狀態評估對方案進行調整。
該研究代表了豬肺人體移植的第一步，證明了豬到人的肺異種移植的可行性，該研究還表明，移植后的器官排斥和感染相關的重大挑戰依然存在，因此，仍需通過改進優化對供體豬的基因編輯改造，並改良用於預防對移植肺的免疫介導排異和維持長期功能的免疫抑製藥物。
該試驗中的供體豬提供者、成都中科奧格生物科技有限公司創始人潘登科研究員對《生物世界》表示，對於肺移植而言，無論是同種移植還是異種移植，都面臨著比其他實體器官移植大得多的障礙。這些挑戰包括強烈的免疫排斥反應、對缺血再灌注損傷的高度敏感性、複雜的器官相容性問題以及因為直接暴露于外部環境從而增加感染風險。該案例表明，經過基因編輯改造的豬肺能夠在沒有超急性排斥反應的情況下保持活力和功能；然而，觀察到的併發症——嚴重的肺損傷、快速水腫形成、抗體介導的損傷——在很大程度上是在已知生物學障礙範圍內的預期結果。儘管這些結果為人類對異種肺的免疫反應提供了有價值的機制見解，但也表明肺異種移植走向臨床應用的道路比其他器官（例如腎臟）要艱難得多。
這項研究強調，可能需要進一步的基因改造來改善結果。肺部廣泛的毛細血管網路使其極易發生微血管血栓形成和凝血功能障礙。引入額外的人類轉基因，例如內皮蛋白 C 受體（EPCR）和血管性血友病因子（vWF），可能有助於改善凝血失調並提高移植物存活率。此外，肺部含有大量的常駐巨噬細胞群，其在免疫識別和排斥反應中發揮著重要作用。引入人類 CD47 可能有助於減輕對異種細胞的吞噬清除，並降低先天免疫激活。針對免疫檢查點通路或過表達抗炎分子（例如 HO-1）也可能有助於調節該案例中觀察到的強烈炎症反應。
總的來說，儘管這項開創性研究在異種移植研究中意義重大，但它也清楚地表明，要在人體內實現肺異種移植的存活，還需要更多的基因工程改造和優化免疫抑制方案。距離臨床應用仍有很長的路要走，持續嚴格的臨床前研究——包括在已故人類受體和動物模型中的研究——對於克服這些障礙至關重要。這項工作奠定了重要的基礎，但也令人清醒地意識到異種肺移植固有的複雜性。
在異種移植領域，中國科學家走在了世界前沿——在完成了世界首例基因編輯豬肝髒的人體移植，又完成了世界首例基因編輯豬肺的人體移植。同時，完成的基因編輯豬腎臟人體移植，患者已長期存活近 6 個月，且狀態良好。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-025-03861-x
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