全球首個！「返老還童針」注入人體
「這項技術仍處於非常早期的階段，
出現嚴重副作用的可能性很高。」
能使青光眼患者恢復視力的治療方法，真的來了？
日前，美國生物技術公司Life Biosciences公布了細胞重編程療法ER-100的Ⅰ期臨床試驗最新數據。這是全球首個逆齡基因治療臨床試驗，通過向受試者眼部注入「返老還童」基因，首批參与的3名開角型青光眼患者均呈現出良好的耐受性，且2人出現了視力改善早期跡象。
中國老年學和老年醫學學會抗衰老分會原主任委員何琪楊對《中國新聞周刊》表示，臨床試驗結果初步證明該方法對人類青光眼患者有療效，但還需長時間、多樣本的檢驗來驗證其實際效果。
公開資料顯示，Life Biosciences成立於2017年，由哈佛大學醫學院遺傳學系教授大衛·辛克萊擔任聯合創始人兼董事長。該公司致力於開發細胞再生療法，將衰老細胞恢復到更年輕、更健康的狀態。
圖/視覺中國
「世界重新變亮了」
ER-100於今年1月獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，6月正式啟動。
依據美國國立衛生研究院官網信息，ER-100旨在治療與年齡相關的視神經退行性疾病，這類疾病以視網膜神經節細胞受損為特徵。視網膜神經節細胞是連接眼睛和大腦的主要神經元，由於該細胞不能自然再生，受損會導致永久性視力損傷。
Life Biosciences官網介紹，該試驗獲批的適應證包括開角型青光眼和非動脈炎性前部缺血性視神經病變。開角型青光眼本質由眼壓升高引起，是老年人失明的主要原因。非動脈炎性前部缺血性視神經病變是50歲以上成年人最常見的急性視神經病變，會因血流不足而突然導致視力喪失。目前兩種眼病均無有效治愈方法。該試驗計劃至多納入18名受試者，包括12名開角型青光眼患者，6名非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者。
具體而言，該試驗以腺相關病毒為載體，將發揮關鍵作用的「返老還童」基因OSK注入患者眼球。這裏用到的腺相關病毒經過特殊改良，消除了傳染病風險。患者還需同步口服多西環素以激活OSK基因的表達。
北京大學第一醫院眼科主任醫師吳元告訴《中國新聞周刊》，多西環素在此過程中起到「開關」的作用，以確保OSK基因產生視網膜神經節細胞重編程所需的蛋白質。所謂細胞重編程，就是將人類體細胞退回類似胚胎幹細胞的狀態，再使其重新分化為纖維細胞、神經細胞等各種成熟細胞類型。
Life Biosciences官網介紹，Ⅰ期臨床試驗第56天，3名開角型青光眼受試者接受了漢弗萊視野測試（一項眼科檢查）。結果顯示，有2人視野中，大於等於28％的範圍呈現出大於4分貝的改善。
「視野丟失情況，能反映視神經是否受損及受損程度，這是青光眼最核心的特徵。」吳元分析稱，青光眼的既往治療手段有限，只能通過調控眼壓間接延緩病情，無法實現視力恢復。這項新療法直接對視網膜神經節細胞進行干預，通俗來說，就是使患者看到的世界重新變亮了。
細胞重編程療法示意圖
科學家嘗試修復視神經細胞，紅色為神經纖維（資料圖）
「這項測試數據顯示了具備臨床意義的視野恢復，是我看到的第一個有如此顯著效果的臨床試驗。」中國工程院院士、首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心主任王寧利對《中國新聞周刊》表示。
依據Life Biosciences官網信息，當前該試驗沒有報告不可接受的毒性反應、特別關注的不良事件或嚴重不良事件。所有報告的不良事件均與手術、用於抑制炎症反應的類固醇或既往病史有關，與ER-100沒有直接關係。該公司首席科學官莎倫·羅森茨韋格-利普森表示，基於Ⅰ期臨床試驗的積極結果，該試驗的數據安全監測委員會建議將下一組患者的劑量增加至初始劑量的3倍，以確定最佳劑量，並評估安全性。
「可複製這一過程」
「返老還童」基因OSK，是Oct4、Sox2、Klf4三個基因的合稱，其科學依據源自2012年的諾貝爾生理學或醫學獎。
獲獎者日本科學家山中伸彌發現，利用Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc四個基因能進行細胞重編程。然而，因c-Myc基因與畸胎瘤形成密切相關，這種方法可能會導致細胞生長失控，存在致癌風險。
辛克萊團隊發現，c-Myc基因並非啟動細胞重編程所必需。十多年前，他們就開創性地將c-Myc基因排除在實驗之外，僅使用OSK基因對青光眼小鼠進行細胞「部分重編程」。c-Myc基因能促進細胞分裂，加速重編程進程。將這種基因剔除也就意味著，辛克萊團隊並非想讓成熟細胞直接回到原始的胚胎幹細胞狀態，只是讓它們「更年輕」。
彼時，辛克萊團隊的華人博士生呂垣澄是青光眼小鼠實驗的主要負責人。據美國《時代》雜誌10月9日報道，呂垣澄曾一度難以僅用OSK基因重新編程小鼠的視網膜神經節細胞，一次次實驗都失敗了。「但當時至少還有一個因素對我們有利。去除c-Myc基因使得其他三個基因足夠小，我們能夠將OSK基因放入動物的腺相關病毒載體中。」呂垣澄說。
2018年，呂垣澄的實驗成功了。他向辛克萊發送了第一隻青光眼小鼠的圖像，這隻小鼠的視網膜神經節細胞與其已失去的視神經之間的連接得到了再生。呂垣澄問辛克萊看到了什麼，辛克萊回答道：「未來。」
2020年，辛克萊團隊在《自然》上發表了青光眼小鼠研究的結果，經過OSK基因治療的小鼠出現了視力喪失進程逆轉的跡象。該療法與研究團隊目前正在進行的試驗中所用的療法非常相似。據美國有線電視新聞網2022年報道，辛克萊曾表示：「我樂觀地認為，我們可以複製這一過程，從蝙蝠到羊，從鯨魚到人類，這個過程都存在。我們已在小鼠身上做到了這一點。我想不出為什麼它不能在人類身上發揮作用。」
「謹慎樂觀」
據美國有線電視新聞網報道，辛克萊曾表示，雖然現代醫學可以治療疾病，但並沒有解決根本原因。「對於大多數疾病來說，根本原因就是衰老本身。例如，當我們逆轉小鼠大腦等器官的年齡時，痴呆症就會消失。我相信延緩和逆轉衰老將是未來治療大多數人類疾病的最佳方法。」
ER-100自獲得FDA批准后便備受行業關注。據美媒報道，今年年初，ER-100吸引了Altos Labs、 Retro Biosciences等矽谷公司數億美元的投資，並得到了許多科技巨頭的支持。「細胞部分重編程技術就像生物世界的人工智慧，這是每個企業家都希望資助的事。」矽谷知名的天使投資人卡爾·普弗萊格表示，當時Life Biosciences一直在尋求額外的資金支持來繼續推進研究。
「我認為細胞部分重編程是非常強大的技術，潛力很高，但也可能更具挑戰性。」山中伸彌今年8月接受美媒採訪時表示。山中伸彌對部分重編程持謹慎樂觀的態度，他認為，由於這類技術相對較新，目前尚不清楚重編程后的細胞，在功能和安全性上是否與正常發育的成體細胞完全相同。
「如果能在人體中安全使用，細胞部分重編程技術將帶來巨大益處。」美國預防醫學公司Optispan的聯合創始人馬特·凱伯林今年6月接受《自然》雜誌採訪時表示，「但當前，這項技術仍處於非常早期的階段，出現嚴重副作用的可能性很高。」
吳元分析，Life Biosciences首先選擇眼部開展試驗，是因為人體眼部區域位置較淺，給葯操作容易實現。與此同時，眼球雖小但組織成分齊全，結締組織、神經組織等都能在眼部找到。眼部組織分區也相對清晰，組織混雜情況較少，便於觀察評估。
但Life Biosciences並不滿足於此。羅森茨韋格-利普森對美媒表示，如果這種方法持續安全並顯示出益處，那麼眼部疾病可能只是恢復不同種類細胞活性的開始。「我們現在擁有大量動物數據支持，實驗室報告了動物大腦、膝蓋、背部和肝細胞中有潛力的發現，表明這不僅是一種單器官現象，也可能有機會治療多種與年齡相關的疾病。」
羅森茨韋格-利普森也強調，公司正以「一次只針對一種年齡相關疾病」的速度推進研究。「我們目前並不打算實現全身年輕化。希望有一天能做到。」她說。
何琪楊對《中國新聞周刊》表示，現階段相關研究大多面向衰老帶來的繼發性病變，針對局部疾病設計干預靶點，成功率更高。想要實現全身層面的衰老乾預難度較大。
「OSK基因以腺相關病毒為載體，如果作用於全身，腺相關病毒可能會導致身體出現不可預知的風險，如免疫風暴等。因此，找到組織結構簡單的退行性病變部位開展此類研究相對安全，但這類部位在身體中並不多。」吳元表示。
吳元認為，ER-100的下一步研究還需對療效、劑量關係、功能情況做準確評估，同時要監測細胞蛋白的表達情況。「雖然細胞部分重編程技術希望使細胞回到更年輕的狀態，但可能存在的風險是，後續細胞未按期分化為視神經細胞。一旦出現這種情況，就可能在眼部引發各類問題。因此，研究人員還必須關注潛在的併發症與副作用。」
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