接連 2 例死亡！一針 2300 萬，全球最貴葯之一，宣布停止患者招募
一針 2300 萬、曾刷新世界最貴藥物榜單的療法 Elevidys，在經歷了接連 2 例患者死亡、被要求停售、部分獲批適應證被撤銷后，如今又迎來新的「退展」。
上周四（11 月 5 日），美國生物技術公司 Sarepta Therapeutics 宣布，旗下基因療法 Elevidys 的一項關鍵Ⅲ期臨床試驗將不再招募新患者。
圖源：Sarepta Therapeutics
這也意味著，原本用於進一步驗證該葯在非行走及晚期行走杜氏肌營養不良症（DMD）患者中臨床獲益的隨機對照試驗，將無法按照原定規模完成。
到底發生了什麼？
世界最貴療法之一，接連出現 2 例死亡
要聊清楚 Elevidys 身上的爭議，需要先把時間倒回 3 年前。
2023 年 6 月 22 日，一款名為 Elevidys 的藥物獲得 FDA 加速批准，為全球首款杜氏肌營養不良（DMD）基因治療藥物。隨後，這款定價為 320 萬美元（約合人民幣 2299 萬元）一個療程的新葯迅速躋身上榜，成為了當時全世界第二貴的葯之一。（點擊查看丁香園往期內容：2300 萬一針！刷新世界最貴葯榜單，但不一定能掙到錢……）
DMD 是一種罕見的遺傳性肌肉疾病，嬰幼兒發病率 1/3300，且致殘率極高，典型的患者早在 2～3 歲時就會發病，12～13 歲時就只能依賴輪椅生活。 [1]
抗肌萎縮蛋白基因突變導致患者難以形成正常肌肉（圖源：參考資料 2）
作為一種遺傳病，一種治療思路是：通過基因治療，讓患者的肌肉細胞重新表達具有部分功能的抗肌萎縮蛋白，從而改善或延緩肌肉功能損害。
但是，抗肌萎縮蛋白基因是目前所知最大的人類基因，常用的一些基因治療載體無法攜帶完整的基因，這也讓 DMD 的基因治療研發受到廣泛關注。
在這其中，最亮眼的就是 Sarepta 的 Elevidys。2023 年，Elevidys 以當時全球第二貴的高價問世，獲得 FDA 加速批准用於治療 4～5 歲患有 DMD 且已確認 DMD 基因發生突變的兒童患者。
FDA 對 Elevidys 的審批文件截圖
2024 年 6 月，FDA 又進一步擴大了 Elevidys 的適應證：對 4 歲及以上仍具有行走能力的 DMD 患者給予傳統批准，對 4 歲及以上已失去行走能力的患者給予加速批准。
在當時，FDA 生物製品評估與研究中心主任 Peter Marks 醫學博士表示：「今天的批准擴大了適合接受這種療法的杜氏肌營養不良症患者範圍，有助於解決這種毀滅性且危及生命的疾病患者持續而迫切的治療需求。 」
但很快，問題出現了。
2025 年 3 月 18 日，Elevidys 報告出現首例死亡病例。
根據 Sarepta 發表聲明，死亡患者是一名患有非行走型杜氏肌營養不良症的年輕人，死因為急性肝衰竭。
經進一步檢測發現，這名患者近期曾感染巨細胞病毒（CMV），主治醫生認為這可能是導致此次事件的促發因素——CMV 可感染肝臟並引起損傷，這種情況也被稱為 CMV 肝炎。
Sarepta 表示，急性肝損傷是 Elevidys 及其他腺相關病毒（AAV）介導的基因療法已知的潛在副作用之一，這一點已在 Elevidys 處方標籤中予以明確說明。
然而，不到 3 個月，Elevidys 再次出現第二例死亡病例。
6 月 15 日，Sarepta 公告表示，另一名非行走型 DMD 年輕患者在接受臨床試驗用藥后死亡，死因同樣為急性肝衰竭。隨後，Sarepta 表示自願暫停一項研究，FDA 表示已介入調查。
而就在 7 月 17 日，Sarepta 再次披露了一例死亡。這次，患者使用的並非 Elevidys，而是另外一款名為 SRP-9004 的在研基因療法（處於 I 期臨床試驗中）。該公司向媒體證實，死亡原因同樣與肝毒性有關。
沒有硬性療效證據，爭議下獲批
實際上，Elevidys 面臨的爭議，從兩年前獲批開始就一直存在——它是史上唯一一個沒有硬性療效證據，而是通過 FDA 加速審評程序上市的基因治療藥物。
在 Nature 同期發布的報道，標題上甚至赫然寫著「內部反對」。
Nature 報道將「內部反對」寫進了標題（圖源：參考資料 4）
在 FDA 關於該葯上市的專家諮詢委員會會議上，該葯的專家投票是 8 票贊成、6 票反對[5]。
最大的問題是，2023 年加速批准所依賴的主要證據，是患者骨骼肌中觀察到了微型肌營養不良蛋白的表達，而當時尚缺乏充分證據證明這種表達能夠轉化為實際的臨床功能改善。
反對的專家們認為，這隻能說明 Elevidys 成功將基因導入了肌纖維中並穩定表達，無法證明其是否與患者的臨床癥狀的改善是否有關。
在 II 期臨床試驗中，治療組患者第 12 周的肌肉活檢顯示，肌纖維抗肌萎縮蛋白水平已經達到了正常人的 40% 左右；但在第 48 周的行走能力評價量表中，治療組和安慰劑組的分數則並無差異。
進一步的事後亞組分析顯示，4～5 歲兒童的運動功能改善存在一定積極信號，而 6～7 歲兒童未觀察到類似結果。不過，這類探索性分析不足以單獨確證藥物療效。 [6]
此後公布的Ⅲ期 EMBARK 研究進一步加劇了爭議。這是一項納入 125 名接受治療患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。治療 52 周后，Elevidys 組的北極星行走能力評估量表（NSAA）評分較基線提高 2.57 分，安慰劑組提高 1.92 分，兩組差異未達到統計學顯著性（P=0.2441）。[14]
另一方面，雖然是天價葯，但在 2023 年首次獲得 FDA 加速批准后，多數報道認為，Elevidys 療效輕微且適用患者非常少，因此很難盈利 [8]。
原因很簡單：2300 萬一個療程，太貴了；本來就是罕見病，還嚴格限制 4～5 歲，能用的患者太少了。
就如同曾經上榜「全球十大最貴藥物」的 Beqvez、Skysona 和 Zynteglo，剛獲批時風光無兩，但短短几年間就紛紛因「企業戰略問題」相繼在全球或歐洲區退市。（點擊查看丁香園往期內容：一針 2500 萬，能買北京四合院！全球最貴的葯，才賣一年就退市了…）
圖源：參考資料 7
為了避免走上這條老路，Elevidys 選擇擴大適應症。
根據兩項臨床研究的結果，Elevidys 于 2024 年 6 月獲得 FDA 批准大幅擴展適應症，從原來的僅限於 4～5 歲具有行走能力的兒童，擴展為 4 歲及以上的兒童（無論是否有行走能力）[9]。
根據 Sarepta 2024 財報，Elevidys 上市后的第一年，全年凈收入 8.208 億美元，總額已進入「10 億美元俱樂部」，預計 2025 年銷售額能達到 30 億美元左右。
從拒絕停售，到關鍵 III 期試驗停止招募
接連兩例死亡報告，為 Elevidys 的前途投下了一片陰影。
公布第二例死亡病例的同時，Sarepta 宣布，為加強非行走型 DMD 患者安全性，已自願停止為非行走型的 DMD 患者提供 Elevidys，同時自願暫停一項臨床研究。
當地時間 2025 年 7 月 16 日，Sarepta 發表聲明表示，FDA 已要求為 Elevidys 增加針對急性肝損傷和急性肝衰竭的黑框警告，公司已同意這一要求，相關說明書修改尚待監管審批。[10]
Sarepta 官網截圖
當地時間 7 月 18 日，FDA 宣布要求 Sarepta 暫停所有 Elevidys 的銷售，以及多種基因療法的臨床試驗[11]。有 FDA 官員在接受採訪時表示，「正在認真考慮將該療法從市場上撤回」[12]。
FDA 官網截圖
FDA 生物製品評估與研究中心主任表示：「保護患者安全是我們的首要任務，FDA 不會批准任何弊大於利的產品。如果臨床試驗參与者面臨不合理且重大的患病或損傷風險，FDA 將暫停任何臨床試驗。」[11]
然而，Sarepta 卻在與 FDA 領導層的會面中直接拒絕了停售要求[12]。
Sarepta 在 7 月 18 日發布的聲明[13]中表示：「基於我們對數據的全面科學解讀，在行走型患者群體中，沒有出現新的安全信號，我們將繼續向行走型患者群體供應 Elevidys。」
隨後，雙方的陷入了反覆拉扯。7 月 21 日，Sarepta 宣布改變此前的決定，自 7 月 22 日營業結束時起，自願暫停 Elevidys 在美國的全部供貨，包括仍具有行走能力的 DMD 患者。[15]
僅僅一周后，7 月 28 日，FDA 宣布，在完成相關安全性評估后，建議解除針對仍具有行走能力患者的暫停供貨措施。此前一名巴西 8 歲患兒的死亡事件，也被 FDA 認定與 Elevidys 治療無關。
隨後，Sarepta 恢復了對行走型患者的供葯，但非行走型患者繼續暫停使用。[16]
直到 2025 年 11 月 14 日，FDA 對 Elevidys 作出正式監管決定：批准更新后的說明書，增加嚴重肝損傷及急性肝衰竭的黑框警告，並將獲批適應證限製為 4 歲及以上、具有行走能力且已確認 DMD 基因突變的患者。
這也意味著，Elevidys 在 2024 年獲得的非行走型患者加速批准被正式撤銷。[17]
圖源：FDA
FDA 同時披露，除兩例致死性急性肝衰竭外，還有一例嚴重但未致死的肝損傷病例，患者出現腸系膜靜脈血栓形成、腸缺血及壞死、門靜脈高壓等嚴重併發症。
然而，Elevidys 的爭議並未就此結束。
2026 年 11 月 5 日，Sarepta 發布公開信，宣布將不再恢復 Elevidys 的Ⅲ期 ENVISION 研究患者招募。
這是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，原本希望驗證 Elevidys 對非行走及晚期行走 DMD 患者的臨床獲益，重點評價患者治療后的上肢運動功能。
截至停止招募，該研究已在全球 14 個國家入組 90 名患者，其中 64 名為非行走患者，26 名為晚期行走患者。[18]
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